CLN2: o que é, causas e tratamento

O que é CLN2?

A lipofuscinose ceroide neuronal tipo 2 (CLN2) é uma doença lisossomal, neurodegenerativa de origem genética, e também conhecida como Doença de Batten, sendo uma das doenças neurodegenerativas na infância [7,8].

Causas

A CLN2 acontece em decorrência da deficiência da enzima lisossomal tripeptidil-peptidase 1 (TPP1), quando o gene que codifica a proteína está com um erro [9].

É também considerada uma doença genética autossômica recessiva, isto é, em que há 25% de chance de acontecer novamente na mesma família a cada gestação. A incidência da CLN2 é de 0,5 por 100.000 nascidos vivos, o que a torna uma condição rara [10].

O mais frequente é que a doença se manifeste com sintomas a partir dos dois anos de idade, sendo o mais comum entre dois e quatro anos. A CLN2, porém, é de rápida progressão, podendo trazer prejuízos sérios rapidamente [11].

Principais doenças neurodegenerativas na infância

Há diversos tipos de doenças neurodegenerativas na infância. De modo geral, elas são desordens neurológicas que alteram o metabolismo cerebral e provocam uma regressão no desenvolvimento da criança, seja cognitivo ou motor. Em outras palavras, as doenças neurodegenerativas fazem com que a criança perca aquelas habilidades que já adquiriu, como o ato de falar, andar ou realizar outras atividades motoras e cognitivas [1,2].

Por uma falha genética, acontece a destruição progressiva e irreversível dos neurônios, que são as células responsáveis pelas funções do sistema nervoso, o que leva à perda das funções cerebrais - a chamada involução neurodegenerativa. Na maioria das vezes são doenças recessivas e só ocorrem quando os genes recessivos herdados do pai e da mãe carregam esse erro em sua formação [1,2].

As principais doenças neurodegenerativas na infância são aquelas de origem genética, como as doenças lisossomais, mitocondriais, peroxissomais, imunes, virais, infecciosas e ambientais. O maior problema dessas doenças é a regressão do desenvolvimento, tanto motor como cognitivo.

Todas as doenças neurodegenerativas na infância são, de modo geral, raras. Há maior incidência delas em famílias em que existe consanguinidade, pois há um aumento da chance de o problema acontecer quando os pais são primos.

De modo geral, embora raras, as doenças neurodegenerativas genéticas na infância mais comuns são as lipofuscinoses ceroides neuronais [3], a doença de Niemann-Pick tipo C [4,5], as leucodistrofias e determinadas variações de mucopolissacaridose [2,6].

Sintomas

Alguns dos primeiros sinais de CLN2 podem ser atraso na linguagem, ataxia (prejuízo na coordenação motora e equilíbrio) e epilepsia. O atraso na fala, porém, costuma ser o primeiro sintoma observado em uma criança.

Depois, a criança evolui com perda dos marcos do desenvolvimento, isto é, para de andar, apresenta perda do equilíbrio, tem quedas freqüentes por causa da ataxia, além de transtorno de movimentos e epilepsia [9].

A epilepsia, por sua vez, acontece por causa de uma deficiência de uma enzima chamada Tripeptidil Peptidase 1 (TPP1), que é responsável por uma alteração neuronal, o que leva ao desencadeamento de uma atividade elétrica anormal dos neurônios [9].

Diagnóstico

O diagnóstico é realizado por pesquisa genética da mutação do gene CLN2. O neurologista infantil é o médico mais indicado para ser consultado em caso de suspeita de CLN2, pois um dos principais sintomas da doença é a epilepsia.

Antigamente, o diagnóstico da CLN2 era feito por meio da pesquisa da deficiência da enzima TPP1 no sangue e também por biópsia de pele e mucosas. Atualmente, porém, o diagnóstico pode ser feito com mais eficácia através de pesquisa genética, usando a saliva ou swab bucal [12].

No início, porém, pelos sintomas não serem tão específicos (atraso de linguagem e epilepsia, que podem estar presentes em diversas condições de saúde na infância), é difícil suspeitar que eles possam estar relacionados à CLN2, o que torna o diagnóstico mais lento.

As epilepsias mioclônicas, as demais lipofuscinoses, gangliosidoses, doença de Niemann-Pick C, doenças peroxissomais, mitocondriais, mucolipidoses e mucopolissacaridoses tipo 3 se assemelham com a CLN2 nos sintomas, o que pode retardar o diagnóstico.

Atualmente, há a expectativa de que testes genéticos que possam detectar doenças neurodegenerativas infantis possam ser incluídos no número de doenças e condições analisadas no teste do pezinho, exame de sangue feito no recém-nascido ainda na maternidade.

Buscando ajuda médica

É preciso buscar ajuda médica se a criança apresentar atraso na linguagem e epilepsia, pois esses dois sintomas, juntos, podem indicar CLN2. O tratamento, quando iniciado precocemente, impede que a neurodegeneração aconteça, proporcionando o desenvolvimento da criança.

Portanto, é preciso buscar, em sua cidade, um neurologista infantil, pois este é o profissional mais indicado para diagnosticar e indicar o melhor manejo da CLN2.

No caso de aconselhamento genético, o ideal é buscar um geneticista, para que ele possa pedir exames e comprovar se o casal é portador do gene errôneo que provoca a CLN2.

Tratamento

O tratamento e os cuidados podem ser feitos de algumas maneiras, como pelo uso de medicações sintomáticas para epilepsia e transtorno de movimento, além de estimulação global com fisioterapia motora e respiratória, fonoaudiologia e terapia ocupacional [13].

Porém, esses medicamentos são para controle dos sintomas da doença, que continua a progredir pela falta da enzima no cérebro. O único medicamento modificador do curso da doença atualmente é a cerliponase alfa, um tratamento de reposição enzimática. É possível, portanto, contornar essa deficiência por meio desse fármaco, que é uma cópia do TPP1 e utilizada como um substituto da enzima ausente [14]. No entanto, é um medicamento considerado ainda de alto custo.

O medicamento é administrado por infusão diretamente no cérebro, com o intuito de contornar a barreira hematoencefálica, barreira protetora que separa a corrente sanguínea do cérebro e impede que substâncias como medicamentos penetrem no tecido cerebral. Essa forma de administração, porém, permite que o medicamento tenha ação diretamente no cérebro, podendo repor a enzima deficiente.

Para que os resultados sejam bons e não haja a neurodegeneração, o ideal é que o tratamento seja iniciado o mais precocemente possível, assim que o diagnóstico for fechado. Se o tratamento for tardio, as consequências são irreversíveis.

Prevenção

Não há prevenção para a CLN2. No entanto, a melhor forma de prevenir complicações é fazer o diagnóstico precoce e, com isso, tratar ainda no início do aparecimento dos sintomas. Além disso, há a possibilidade de fazer orientação genética aos demais familiares de quem teve um caso de CLN2, caso eles tenham intenção de ter filhos. Com isso, é possível recorrer à seleção de embriões por meio da fertilização in vitro (FIV).

Convivendo (Prognóstico)

Até o aparecimento do medicamento capaz de modificar o curso da doença, a cerliponase alfa, a convivência com a doença se resumia no controle das manifestações por meio de medicamentos sintomáticos, pois não havia como barrar a neurodegeneração, mas sim apenas tratar alguns dos sintomas - como as crises convulsivas em decorrência da epilepsia.

Complicações possíveis

Há sintomas e complicações específicas em cada idade, sendo as principais a epilepsia resistente a medicamentos, o atraso da fala e também perda de movimentos [13].

• Entre 1 e 4 anos: o principal sintoma e complicação é o atraso na linguagem. No entanto, a epilepsia e a regressão neurológica também fazem parte desta fase.

• Entre 3 e 5 anos: há piora da regressão neurológica, da epilepsia refratária, ataxia e distonia (contrações musculares involuntárias, que podem provocar movimentos repetitivos).

• Entre 5 e 6 anos: a criança pode parar de falar, de andar e inicia o uso de cadeira de rodas.

• Entre 7 e 8 anos: há o aparecimento de demência, espasticidade (alteração no tônus muscular) e perda da visão.

• Entre 8 e 12 anos: a criança pode ser acamada, com perda de visão e epilepsia refratária.

A doença, quando não tratada a tempo, pode levar à morte.

Referências

1 - Shapiro E.G., Klein K.A. Dementia in Childhood: Issues in Neuropsychological Assessment with Application to the Natural History and Treatment of Degenerative Storage Diseases. Advances in Child Neuropsychology. Disponível em: https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-4612-2608-6_4

14 - Markham, A. Cerliponase Alfa: First Global Approval. Drugs. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28589525/

Este material não tem qualquer caráter promocional e busca, unicamente, apresentar ao público geral, informações científicas relativas a doenças e/ou saúde. MMRCL/CLN2/0206 - Maio/2020