Imunoterapia no tratamento do câncer: de onde viemos e para onde vamos?

O câncer é uma doença que ocorre pelo crescimento e multiplicação descontrolada das nossas próprias células. O processo para que uma célula normal se torne uma cancerígena é longo e ocorre pelo acúmulo de erros no DNA, ou seja, o material genético onde estão todas as informações das nossas células.

Dependendo do estilo e hábitos de vida de cada pessoa, os acúmulos de erros podem ser mais ou menos intensos. Maus hábitos, como fumar, aumentam consideravelmente o número de incorreções. No caso do tabaco eles se acumulam principalmente nas células do pulmão e demais locais do corpo que entram em contato com as toxinas do cigarro. Estes são conhecidos tecnicamente como mutações.

Outros hábitos como a manutenção de um bom peso, a prática de exercícios e uma dieta balanceada protegem contra o desenvolvimento de câncer. No entanto existe também o componente da aleatoriedade, já que nossas células estão em constante divisão e podem ocorrer erros ao acaso que, ao longo dos anos, podem levar a um câncer mesmo em pessoas que mantêm um estilo de vida saudável.

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O sistema imunológico tem papel fundamental no controle das infecções e também desenvolvimento de câncer. As células de defesa são capazes, na maioria das vezes, de perceber alguma anomalia no material genético e eliminam as defeituosas, antes que possam se tornar ocasionar a doença no futuro.

Apesar disso, existem mutações que fazem com que a célula que está adquirindo o comportamento cancerígeno se torne "invisível" para as de defesa. Esta evasão do sistema imunológico é uma das principais características das cancerígenas.

Para que um tumor cresça, as células precisam ser capazes de escapar do controle do sistema imunológico. O conhecimento deste mecanismo permitiu aos médicos e cientistas começarem a explorar maneiras de fazer o sistema imunológico de cada pessoa voltar a enxergar onde as células cancerígenas estão.

História do tratamento contra o câncer

Desde o começo do século XX foram tentados diversos tratamentos com vacinas e a administração de toxinas de bactérias, com o objetivo de "acordar" a imunidade, mas infelizmente isto não foi muito bem sucedido naquele momento. A partir da década de 1970 a ciência descobre como as células de defesa "conversam" entre si: através da liberação de substâncias como os interferons e interleucinas.

A partir daí diversos tratamentos são propostos com essas substâncias, o que produz algum resultado. No entanto, este tratamento só funcionava numa minoria das pessoas, e tinha muitos efeitos colaterais. A sensação de febre e mal estar que temos quando estamos com uma infecção bacteriana ou viral ocorre, em sua grande parte, pela liberação dessas substâncias no sangue. Logo, durante o tratamento, a pessoa se sente constantemente doente.

A partir do início do século XXI começamos a identificar quais são os "botões de liga e desliga" presentes nas células imunológicas. Entendemos também como o tumor consegue fugir do sistema de defesa e como ele consegue desligar a célula imunológica que por ventura possa chegar para atacá-lo. Num primeiro momento os medicamentos foram criados para aumentar a efetividade do sistema imunológico em identificar o tumor, estes remédios são conhecidos como inibidores de CTLA-4.

Estes medicamentos são anticorpos que se ligam no linfócito T, o general da defesa do nosso organismo. Esta ligação "desperta" essa célula e a faz mais sensível no reconhecimento de substâncias de agentes estranhos ao corpo. Quando a célula dendrítica, uma espécie de vigilante do corpo, reconhece alguma parte do tumor, ela a leva até o linfócito T e mostra essa alteração para ele.

O linfócito T, então, "aprende" qual é a substância que deve ser atacada e "treina" o linfócitos T citotóxicos, os soldados, a combater em todos os alvos no corpo que apresentarem aquela substância. Uma vez treinados, os linfócitos citotóxicos saem em busca desses alvos no corpo, eliminando qualquer célula que apresenta aquela substância.

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Ao chegar no tumor, no entanto, existem mecanismos de defesa das células cancerígenas que podem desligar o linfócito T citotóxico antes que ele comece o ataque. O linfócito tem um "botão" conhecido como PD1. Ao ser ativado, este botão desliga o linfócito. Este é um mecanismo normal do corpo para cessar o ataque, uma vez que o alvo tenha sido destruído. Este desligamento fisiológico ocorre da mesma maneira, independentemente do alvo que foi atacado, que pode ser um vírus, bactéria ou uma célula cancerígena.

A célula cancerígena possui uma substância conhecida como PDL1, capaz de desligar a célula de defesa que a ataca. Mas, comparando seria como um dedo capaz de apertar o botão de desliga do linfócito.

Como funciona o tratamento?

Duas classes de medicamentos agem impedindo esse desligamento, os anti-PD1, que travam o botão na posição ligado; e os anti-PDL1, que "fecham o dedo" do tumor, impedindo que ele desligue a célula de defesa.

Ao conjunto dessas drogas damos o nome de inibidores de check point imunológicos. Esta tem sido uma verdadeira revolução no tratamento do câncer nos últimos 10 anos.

Inicialmente foram utilizados com sucesso em doenças que nós sabíamos que tinham muitas mutações, como o melanoma da pele, o câncer de pulmão do fumante e no câncer de rim. Atualmente têm sido utilizados em diversas doenças como tumores de cabeça e pescoço, outros cânceres de pele, rim, bexiga e cânceres hematológicos. Embora não seja um tratamento que funcione, e seja indicado, para todas as pessoas é inequívoco o avanço que trouxeram no tratamento do câncer.

Estes medicamentos também têm efeitos colaterais diferentes dos observados com a quimioterapia. Como agem estimulando as células de defesa, por vezes estas células atacam alvos não relacionados ao tumor e sim a partes normais do corpo, é o que chamamos de auto-imunidade. Um percentual das pessoas pode ter alterações na pele, inflamação do intestino, pulmão ou glândulas que produzem hormônios. Em geral o problema é menor e auto limitado.

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Na minoria dos casos o tratamento tem que ser interrompido e deve-se usar corticóides para cortar o ataque imunológico. Raramente os eventos são graves se forem tratados logo no início, mas é necessário estar próximo da equipe médica durante o tratamento para evitar maiores problemas.

As novas fronteiras de tratamento buscam aumentar a eficácia deste tratamento e acrescer o número de doenças que podem ser tratadas com eles. As estratégias atuais buscam utilizá-los em combinação com outros medicamentos, como a quimioterapia. Estudos recentes em câncer de pulmão demonstraram um aumento significativo da sua eficácia em combinação, possivelmente a quimioterapia causa morte das células cancerígenas, expondo mais partes delas ao sistema imunológico e facilitando o reconhecimento do tumor.

Esta é uma nova fronteira de tratamento do câncer que estamos apenas começando a explorar. Esperam-se ainda bons resultados do uso dos medicamentos dessa classe e das suas combinações na melhora do tratamento de pacientes com câncer.

Referências: 
 *Felipe Ades, oncologista do Grupo Oncoclínicas